鼠疫耶尔森氏杆菌进化史

导语：基因突变导致氨基酸发生改变最终导致鼠疫大流行

关键词：鼠疫耶尔森氏杆菌；假结核耶尔森(氏)菌；Pla蛋白质；

鼠疫耶尔森氏杆菌（Yersinia pestis）如何感染肺部并且变得如此致命？国家敏感病症和传染病学会。

一提起鼠疫，人们往往会想起那场毁灭性的“黑死病”，这场瘟疫在14世纪席卷了欧洲。这种病在欧洲猖獗了几十年，大量的坟墓埋葬了成百上千万受害者的尸体。作为鼠疫流行的罪魁祸首，鼠疫耶尔森氏杆菌现在仍然存在于啮齿类动物和跳蚤中，每隔一段时间就会在世界各地的人群中爆发。最近一次鼠疫爆发是在去年的马达加斯加，今年六月位于科罗拉多的草原土拨鼠群中也爆发了一次瘟疫。

鼠疫耶尔森氏杆菌宿主之间的各种传播途径，这是黑死病在美国的起因。（图片来源：CDC, CCBY）

鼠疫耶尔森氏杆菌能引起三种不同类型的鼠疫：淋巴腺型、肺炎型、败血症型。肺炎型鼠疫感染肺部，引发严重肺炎。这是鼠疫感染最严重的疾病类型，如果不加以治疗其致死率接近100%，虽然用抗生素及时治疗也有可能痊愈。虽然基本卫生保健的改善以及现代医学的发展已经大大降低了鼠疫爆发的可能，肺炎型鼠疫的症状与流行性感冒的症状是如此相似以至于治疗过程当中的误诊以及延误都会致命。

在过去的5000到10000年时间（很近的进化时间），鼠疫耶尔森氏杆菌从相对温和的肠道病原体假结核耶尔森(氏)菌（Yersinia pseudotuberculosis）进化而来的。在这个进化过程中的某一时刻，鼠疫耶尔森氏杆菌发展出了新的传播模式和临床表现，这使得它能够适应新的动物和环境。从中世纪开始这种细菌就变成了杀人凶手，而不是仅仅引起肠胃不适。

疑似携带有肺炎型鼠疫的一对母子躺在印度一家医院的床上。（图片来源：Kamal Kishore/ Reuters）

我们实验室的主要研究目标之一是搞清楚鼠疫耶尔森氏杆菌是如何发展成可以引起肺炎型鼠疫的。我们的研究最近发表在了《自然通讯》上，针对小小的基因改变如何从根本上影响了严重呼吸道病原体鼠疫耶尔森氏杆菌提出了新见解。

在我们的研究之前，医学领域一致认为肺炎型鼠疫是黑死病这样的侵袭性疾病的并发症。由于肺炎型鼠疫仅代表了当前人类鼠疫感染的5%-10%，该领域假定肺炎型鼠疫仅仅当鼠疫耶尔森氏杆菌到达肺部系统性地将肺部感染后才会发生，也可能在黑死病发病时发生。虽然在当前有这种情况，它并不一定代表过去尤其是当鼠疫耶尔森氏杆菌刚从其前身假结核耶尔森(氏)菌演变而来时也有。

感染鼠疫后的肺部。病人未经治疗，一周内死亡。（图片来源：CDC/ Dr Jack Poland, CCBY）

首先，攻击肺部

因此，针对“鼠疫耶尔森氏杆菌什么时候具备了感染肺部以及引起肺炎型鼠疫的能力？” 这样一个相对简单的问题，我们开始着手研究。记住，从进化的角度来说，它们最近才开始攻击肺部而不是肠道。鼠疫耶尔森氏杆菌早在5000-10000年前就已经作为一个菌种出现，但是已知在人类中流行的第一次鼠疫是在大约1500年前折磨过拜占庭帝国的查士丁尼瘟疫。

挖掘出的黑死病受害者遗骸。（图片来源：Museum of London, Schuenemann et al PNAS vol. 108 no. 38）

最近的发现对我们的研究很有帮助。科学家在位于英国伦敦的黑死墓群中从尸体骨骼中成功取得了鼠疫耶尔森氏杆菌的DNA。来自历史遗迹的基因物质与从近代鼠疫爆发中分离得到的DNA非常相似。彼时的DNA与此时的DNA存在相似性表明现在的鼠疫耶尔森氏杆菌已经保持了其惊人的致病能力。

为了知道鼠疫耶尔森氏杆菌是如何转为攻击肺部并且引起肺炎鼠疫的，在研究中我们使用了古代和现代两种菌株。这些从外高加索高地田鼠身上分离出的鼠疫耶尔森氏杆菌古菌种带有现代流行的鼠疫耶尔森氏杆菌和现存的相对温和的假结核耶尔森(氏)菌的特点。

因而，这些古菌种可以被认为是“过渡”品种，位于肠道耶尔森氏菌和现代有毒的鼠疫耶尔森氏杆菌之间。事实上，这些“过渡”古菌种与假结核耶尔森(氏)菌密切相关，学术上仍将其划归鼠疫耶尔森氏杆菌。由于它们独特的基因特征，这些古菌种有助于深入了解这些细菌从假结核耶尔森(氏)菌进化后是如何适应新的宿主环境的。

令人惊奇的是，我们发现这些古菌种引起肺炎鼠疫的方式与现代鼠疫耶尔森氏杆菌并没有区别—但只有当这种细菌带有能够翻译成“Pla”蛋白质的基因时才这样。“Pla”是鼠疫耶尔森氏杆菌独有的，并且在在菌种进化早期就获得了这些蛋白质。

几乎所有鼠疫耶尔森氏杆菌古菌种都携带有“Pla”相关基因，但仍然存在一些鼠疫耶尔森氏杆菌没有获得“Pla”。我们能够测试这些没有获得“Pla”的品种是否能引起肺炎鼠疫，结果是不能。但一旦鼠疫耶尔森氏杆菌得到这个基因，它们就能引起肺炎鼠疫的蔓延。不需要进一步改变，尽管这些古菌种和现代鼠疫耶尔森氏杆菌之间有许多不同之处。因此一旦其获得了Pla对应的基因，鼠疫耶尔森氏杆菌引起肺炎鼠疫的时间就会比之前想的要早得多。

扫描电子显微镜下的鼠疫耶尔森氏杆菌。（图片来源：Justin Eddy, Lindsay Gielda, et al, CC BY-ND）

第二，增加感染

但故事远远没有结束。与鼠疫耶尔森氏杆菌的古菌种相比，现代菌种的“Pla”中都包含一种氨基酸突变。这种改变轻微地改变了“Pla”蛋白质的功能。然而，这种变异对任何鼠疫耶尔森氏杆菌引起肺炎鼠疫的能力并无影响—无论古代的还是现代的。

令人非常惊奇的是，这种改变允许鼠疫耶尔森氏杆菌在跳蚤或啮齿动物叮咬宿主后能在其组织中扩散得更深，导致宿主患上黑死病，其临床表现为淋巴结肿胀。这表明鼠疫耶尔森氏杆菌首先是一种呼吸道病原体，其次才会引起有效的侵入性感染。

该发现对鼠疫发展的传统主张提出了质疑。不像普遍认为的那样，肺炎鼠疫是鼠疫耶尔森氏杆菌后来才添加的“武器”，其在成为感染性病原体之前就具有攻击肺部的能力。我们的研究表明获得“Pla”以及其具备引起肺炎鼠疫的能力远远早于1500-5000年前。但氨基酸直到1500年前才发生改变，这使得鼠疫耶尔森氏杆菌变得更加致命。查士丁尼瘟疫发生之后，鼠疫耶尔森氏杆菌的所有品种都发生了“Pla”的致命性改变，然而之前的品种没有。

黑死病医生防护服。（图片来源：Paul Fürst）

我们的结果可能解释鼠疫耶尔森氏杆菌是如何通过一个小小的氨基酸变化从仅仅能引起局部流行快速转变为像查士丁尼瘟疫和黑死病那样的大流行。

而其它呼吸道病原体也有可能发生类似的小小基因改变，这可真是不详的征兆。

作者简介：Daniel Zimbler是西北大学细菌学博士后，Wyndham Lathem是西北大学微生物免疫学助理教授。

（翻译：张文泰；审校：朱佳莲）